Skip to content

Gen glucocerebrozydazy i choroba Parkinsona u Żydów aszkenazyjskich

1 miesiąc ago

923 words

Artykuł Aharona-Peretza i in. (4 listopada) jest dla nas bardzo interesująca, ponieważ uzasadnia nasze opublikowane wcześniej badanie2, w którym zidentyfikowano mutacje glukocerebrozydazy w próbkach mózgu od pacjentów z parkinsonizmem. Próbki z autopsji od 57 pacjentów z patologicznie potwierdzoną chorobą Parkinsona i 44 kontrolami badano przesiewowo przez sekwencjonowanie całego genu glukocerebrozydazy. Osiem próbek od pacjentów (14 procent) miało mutacje glukocerebrozydazy, w porównaniu z żadną z próbek z grupy kontrolnej. Ponadto niedawno zsekwencjonowaliśmy próbki 26 mózgów (z brytyjskiego Towarzystwa Choroby Parkinsona w Tissue Bank w Imperial College, Londyn) od pacjentów, u których choroba Parkinsona została zdiagnozowana w wieku od 42 do 78 lat i stwierdzono, że 2 (8 procent) Mutacje glukocerebrozydazy (D140H w i RecNciI w drugiej) .3 Te odkrycia, oparte na definitywnych diagnozach podczas autopsji, sugerują, że heterozygotyczność pod względem mutacji w genie glukocerebrozydazy może być czynnikiem ryzyka parkinsonizmu wśród grup innych niż aszkenazym. Ponieważ 4 z naszych 10 pozytywnych próbek miało mutacje inne niż N370S i L444P, wydaje się, że sekwencjonowanie genów jest wymagane do ustalenia prawdziwej częstotliwości tego związku.
Michael J. Eblan, BA
Jamie M. Walker, BA
Ellen Sidransky, MD
National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892-3708
[email protected] nimh.nih.gov
3 Referencje1. Aharon-Peretz J, Rosenbaum H, Gershoni-Baruch R. Mutacje w genie glukocerebrozydazy i choroba Parkinsona u Żydów aszkenazyjskich. N Engl J Med 2004; 351: 1972-1977
Full Text Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Lwin A, Orvisky E, Goker-Alpan O, LaMarca ME, Sidransky E. Mutacje glukocerebrozydaz u pacjentów z parkinsonizmem. Mol Genet Metab 2004; 81: 70-73
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Tayebi N, Stubblefield BK, Park JK, i in. Odwrotna i bezstopniowa rekombinacja w regionie genu glukocerebrozydazy: implikacje dla złożoności choroby Gauchera. Am J Hum Genet 2003; 72: 519-534
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Aharon-Peretz i in. donieśli, że spośród 99 aszkenazyjskich Żydów z chorobą Parkinsona, 31 procent było nosicielami choroby Gauchera. My (którzy wcześniej donieśli o występowaniu ciężkiego, wczesnego początku, lekoopornego parkinsonizmu w nieneuronopatycznej chorobie Gauchera1) i innych używających tego samego paradygmatu, znaleźliśmy niższe, statystycznie nieistotne wskaźniki.2,3. Wśród 150 pacjentów z chorobą Parkinsona w pięciu izraelskich centra, w tym Aharon-Peretz i centrum współpracowników, oraz wśród 160 amerykańskich Żydów z Ashkenazi chorujących na chorobę Parkinsona, odpowiednio 10,6% i 10,7% było nosicielami choroby Gauchera; wśród próbek autopsyjnych pochodzących od osób ze sporadyczną chorobą Parkinsona, 14 procent miało mutacje Gauchera.4 Interpretacja, że istnieje znaczny odsetek parkinsonizmu o wczesnym początku wśród setek tysięcy nosicieli choroby Gauchera może skutkować wszczęciem zakrojonych na szeroką skalę badań przesiewowych wśród Żydów aszkenazyjskich i potencjalnie prowadzić do zaleceń dotyczących zastępowania enzymów lub terapii polegającej na redukcji substratu jedynie w celu hipotetycznego zapobiegania chorobie neurologicznej Obie sytuacje mają olbrzymi wpływ na poziom osobisty i społeczny. Dlatego wyniki obecnego badania muszą zostać potwierdzone w większych kohortach, zanim dane te zostaną zaakceptowane.
Ari Zimran, MD
Orit Neudorfer, MD
Deborah Elstein, Ph.D.
Shaare Zedek Medical Center, 91031 Jerozolima, Izrael
[email protected] huji.ac.il
4 Referencje1. Neudorfer O, Giladi N, Elstein D, i in. Występowanie zespołu Parkinsona w chorobie Gauchera typu I. QJM 1996; 89: 691-694
MedlineGoogle Scholar
2. Neudorfer O. Występowanie parkinsonizmu wśród pacjentów i nosicieli choroby Gauchera typu I. (Praca magisterska, Jerozolima, Izrael: Hebrajski Uniwersytet-Hadassah Medical School, 1994.)
Google Scholar
3. Clark LN, Nicolai A, Afridi S, i in. Badanie pilotażowe allelu N370S beta-glukocerebrozydazy i choroby Parkinsona u osób pochodzenia żydowskiego. Mov Disord 2004; 20: 100-105
Crossref Web of ScienceGoogle Scholar
4. Choroba Sidransky ego E. Gauchera: złożoność w prostym zaburzeniu. Mol Genet Metab 2004; 83: 6-15
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
Aharon-Peretz i współpracownicy donoszą, że mutacje w genie glukocerebrozydazy powodują zwiększoną podatność na chorobę Parkinsona. Glukocerebrozyd, który zawiera glukozę monosacharydową przyłączoną do ceramidu, stanowi kluczowy związek pośredni zarówno w syntezie obojętnych, jak i złożonych sialowanych glikosfingolipidów oraz w ich degradacji przez aktywność glukocerebrozydazy. Opublikowane związki między metabolizmem glikosfingolipidów a parkinsonizmem obejmują leczenie GM1, sialilowanego glikosfingolipidu zawierającego N-acetylogalaktozaminę u pacjentów z chorobą Parkinsona.1
Figura 1. Figura 1. Wiązanie .-synukleiny z glicerofingolipidami zawierającymi glukocerebrozydy. Gangliozydy pochodzące z ludzkiego mózgu rozdzielano na wysokowydajnych cienkowarstwowych płytkach chromatograficznych uprzednio pokrytych żelem krzemionkowym.3 Panel A pokazuje test overlay z ludzką .-synukleiną typu dzikiego (1 .g na mililitr) sondowany monoklonalnym Przeciwciało IgG1 (sc-12767, Santa Cruz Biotechnology) i opracowane przez barwienie niebieskoindykopodobne podobne do aktywności związanej z fosfatazą alkaliczną (ścieżka 1). Glikosfingolipidy wizualizowano za pomocą orcynolu (linia 2). Strzałki wskazują sfingolipidy .-synukleiny dodatnie w oczekiwaniu na potwierdzenie strukturalne. G oznacza gangliozydy z jednym (M), dwoma (D) lub trzema (T) sialowymi (neuraminowymi) kwasami cukrowymi. Panel B wymienia osiem ludzkich gangliozydów, które wiążą .-synukleinę (jak w panelu A) i które zostały zidentyfikowane za pomocą kwadrupolowej spektrometrii masowej z jonizacją w czasie nanoelektrorozpylania.3 Ich wspólny rdzeń glukocerebrozydu (glukozyloceramid) jest pokazany na czerwono. Cer oznacza ceramid, glukozę Glc, Gal galaktozę, GalNAc N-acetylogalaktozaminę i kwas N-acetyloneuraminowy Neu5Ac (sialowy).
Zbadaliśmy możliwość interakcji między glukocerebrozydami a .-synukleiną, białkiem nasiennym w patogenezie choroby Parkinsona, po tym, jak odkryliśmy unikatowy wariant .-synukleiny w homogenatach ludzkiego mózgu, zawierających kwas sialowy i N-acetylogalaktozaminę. wysokowydajną chromatografię cienkowarstwową i quadrupolową spektrometrię masową jonizacji nanoelektrorozpylania, 3 nieoczekiwanie zaobserwowaliśmy silne wiązanie .-synukleiny z ośmioma ludzkimi glikosfingolipidami, które zawierały glukocerebrozyd (glukozyloceramid) jako ich strukturę rdzeniową (ryc. 1). ) Istnieją dowody na to, że przetwarzanie .-synukleiny występuje w lizosomach 4 miejscu metabol
[więcej w: syndrom dda, zolaxa opinie, krzepliwość krwi w ciąży ]
[więcej w: szkoła witów, chora tarczyca objawy, choroba bechterewa ]

0 thoughts on “Gen glucocerebrozydazy i choroba Parkinsona u Żydów aszkenazyjskich”

  1. [..] odnosnik do informacji w naukowej publikacji odnosnie: psycholog dziecięcy Warszawa[…]