Skip to content

Pogoń za mutacjami w naskórkowym czynniku wzrostu w raku płuca ad

2 miesiące ago

686 words

Ta koncepcja leży u podstaw obecnego myślenia o BCR-ABL, zmutowanym c-kit, mutacjach kinazy fosfatydyloinozytolu-3 w raku jelita grubego, sporadycznych mutacjach HER2 / neu (zwanych także ERBB2) w raku płuca i poszukiwaniu w całym genomie mutacji poprzez sekwencjonowanie wszystkie kinazy tyrozynowe lub wszystkie kinazy w różnych nowotworach. Każda z tych kinaz, które w zmutowanej postaci mają działanie onkogenne, staje się ważnymi nowymi lekami celu. Pomimo sukcesów terapii celowanej, klinicyści wiedzą, że nowotwory ostatecznie stały się odporne na leczenie. Szczegółowe badania molekularne w przewlekłej białaczce szpikowej wykazały, że oporność na imatynib często wiązała się z mutacją w genie fuzyjnym BCR-ABL, a analiza saturacji umożliwiła identyfikację wszystkich takich mutantów.4 Jednak prawdziwe znaczenie odkrycia tych nowych mutacji było to, że nowe leki mogłyby zostać zaprojektowane i zidentyfikowane w celu zahamowania opornego receptora, umożliwiając w ten sposób skuteczną terapię drugiego rzutu skierowaną na ten sam cel.
W tym wydaniu czasopisma Kobayashi i wsp.5 pokazują, że ta sama zasada odnosi się do niedrobnokomórkowego raka płuc, który stał się odporny na terapię ukierunkowaną na zmutowany EGFR. Badacze przeprowadzili drugą biopsję u pacjenta z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u którego stwierdzono jedną z mutacji zwiększających podatność na gefitynib. Ten guz rozwijał się po dwuletniej reakcji na gefitynib, a próbka biopsji zawierała drugą mutację w domenie kinazy tyrozynowej EGFR. Eleganckie badania molekularne, biologiczne i komputerowe wykazały, że ta druga mutacja zastąpiła treoninę metioniną w pozycji 790 (T790M) w szczelinie katalitycznej domeny kinazy tyrozynowej EGFR, uniemożliwiając w ten sposób dostęp gefitinibu do miejsca wiążącego gefitinib przy zachowaniu aktywność kinazy ligandu po stymulacji ligandem. W ten sposób została zachowana funkcja onkogenna zmutowanego EGFR, ale utracona została zdolność gefitinibu lub erlotynibu do wiązania się z receptorem przez drugą mutację. Badacze przeprowadzili badania przesiewowe innych inhibitorów EGFR o różnych strukturach molekularnych i znaleźli przynajmniej jeden inhibitor hamujący nowo zmutowany receptor. Ich badania modelowania dostarczają molekularnego uzasadnienia dla wyboru takiego nowego leku.
Ta historia jest jeszcze bardziej interesująca, ponieważ mutacja T790M EGFR odpowiada strukturalnie mutacji treoniny do izoleucyny w pozycji 315 BCR-ABL, która powszechnie nadaje oporność na imatinib w przewlekłej białaczce szpikowej. Ten rodzaj zmiany został już wprowadzony do EGFR dwa lata wcześniej przez innych badaczy, którzy odkryli, że wywołuje on oporność na anilinochinazoliny6. To odkrycie sugeruje, że istnieją mechanizmy oporności na leki wspólne dla inhibitorów kinazy tyrozynowej, które można było przewidzieć od samego początku. Powinniśmy również zauważyć, że mutacja oporności na leki może wystąpić w pierwotnie zmutowanym EGFR lub allelu typu dzikiego w nowotworze. Receptory EGFR tworzą homodimery i heterodimery; dimeryzacja EGFR niosącego mutację lekoopornościową w allelu typu dzikiego z onkogennym EGFR może wpływać na działanie receptora onkogennego.
Ważne będzie, aby odkryć na jakim etapie, w patogenezie raka płuc, występują mutacje EGFR Jeśli zostaną wykryte w zmianach przednowotworowych, możliwe będzie ich przeszukanie, a jeśli są obecne, zastosowanie względnie nietoksycznych inhibitorów kinazy tyrozynowej jako środków chemioterapeutycznych. Większość niedrobnokomórkowych raków płuca nie ma tych mutacji, ale raczej wykazuje nadekspresję i aktywację fosforylowanego EGFR. Badania kliniczne sugerują, że niektóre z tych nowotworów reagują również na inhibitory kinazy tyrozynowej. Bardziej intrygująca jest możliwość opracowania podejścia syntetycznego zabójczego jako wariacji na temat uzależnienia od onkogenu. W tym schemacie komórka rakowa wymaga nie tylko aktywowanej fosforylowanej dzikiej fosforylowanej sygnalizacji za pośrednictwem EGFR (która może być leczona inhibitorami kinazy tyrozynowej), ale także co najmniej jednego innego szlaku. Jeśli te drugie ścieżki mogłyby zostać zidentyfikowane, a białka w nich odurzone , być może niedrobnokomórkowe raki płuc mogłyby mieć molekularnie ukierunkowaną terapię.
Author Affiliations
Z Hamon Center for Therapeutic Oncology Research (JED, JDM) i Departamentów Medycyny Wewnętrznej (JED, JDM) i Farmakologii (JDM), University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas.

[więcej w: fitolizyna w ciąży, velashape warszawa, nfz sanatoria lista oczekujących gdańsk ]
[więcej w: borówka czernica, brodawki wirusowe, budowa stawu kolanowego ]

0 thoughts on “Pogoń za mutacjami w naskórkowym czynniku wzrostu w raku płuca ad”